Una variante comune dell'aldeide deidrogenasi 2*2 dell'Asia orientale promuove l'aritmia ventricolare con luce cronica

Jun 21, 2023

Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 610 (2023) Citare questo articolo

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Il consumo eccessivo cronico di alcol è associato ad aritmie letali. Non è chiaro se il comune deficit di aldeide deidrogenasi specifico dell'Asia orientale (ALDH2*2) contribuisca all'aritmogenesi causata dal consumo di alcol a bassi livelli. Qui mostriamo che 59 consumatori abituali di alcol portatori di ALDH2 rs671 hanno un intervallo QT più lungo (corretto) ed eventi di tachiaritmia ventricolare più elevati rispetto a 137 consumatori abituali di alcol ALDH2 wild-type (Wt) e 57 non consumatori di alcol. In particolare, osserviamo un prolungamento dell’intervallo QT e un rischio più elevato di contrazioni ventricolari premature tra le varianti umane di ALDH2 che mostrano un consumo abituale di alcol da leggero a moderato. Riassumiamo un fenotipo elettrofisiologico umano di prolungamento dell'intervallo QT utilizzando un modello knock-in (KI) ALDH2 * 2 di topo trattato con etanolo al 4%, che mostra una quantità totale marcatamente ridotta di connessina43 sebbene una maggiore lateralizzazione accompagnata da Nav1.5 sarcolemmale, Kv1.4 marcatamente sottoregolato. e Kv4.2 rispetto ai topi Wt trattati con EtOH. I patch-clamp a cellule intere rivelano un prolungamento del potenziale d'azione più pronunciato nei topi KI ALDH2 * 2 trattati con EtOH. Mediante stimolazione elettrica programmata, i rotori sono provocabili solo nei topi ALDH2*2 KI trattati con EtOH insieme a un numero e una durata più elevati di episodi di aritmia ventricolare. La presente ricerca aiuta a formulare linee guida sicure sul consumo di alcol per la popolazione con deficit di ALDH2 e a sviluppare nuovi agenti protettivi per questi soggetti.

Nonostante il pesante fardello imposto dalle malattie cardiovascolari e dai decessi annuali sottostimati tra i forti bevitori di alcol e gli alcolisti1, l’esatta dose sicura per il consumo di alcol rimane poco chiara e varia geograficamente2,3. L’associazione tra consumo di alcol e mortalità cardiovascolare sembra seguire una curva a J3. Un recente studio epidemiologico multietnico su larga scala ha dimostrato che i livelli di consumo di alcol precedentemente ritenuti relativamente innocui erano associati a un rischio più elevato di morte prematura4. Precedenti dati sperimentali e modelli di simulazione hanno collegato gli effetti aritmogeni correlati all’alcol all’esposizione acuta a dosi elevate di alcol (concentrazione di alcol nel sangue >20 mM) o al consumo eccessivo cronico (≥6 drink al giorno). Secondo quanto riferito, l'instabilità elettrofisiologica indotta dall'esposizione all'alcol, nelle condizioni sopra indicate, è associata a un'omeostasi disregolata dei canali ionici, a un potenziale d'azione prolungato e a un'eccitazione rientrante, che si traducono in una maggiore vulnerabilità all'aritmia ventricolare (VA) e alla morte cardiaca improvvisa5 ,6,7. Attualmente, l’esatta soglia tossica dell’assunzione cronica di alcol e il suo legame meccanicistico con lo sviluppo dell’AV, un’aritmia grave ma rara pericolosa per la vita innescata dall’assunzione di alcol, rimane oggetto di controversia8,9.

L'aldeide deidrogenasi mitocondriale (ALDH2) svolge un ruolo fondamentale nella disintossicazione dall'etanolo e nella cardioprotezione contro il danno da ischemia-riperfusione10,11. La variante ALDH2 rs671, o l'allele ALDH2*2, che codifica per un enzima ALDH2 inattivo e provoca la reazione di rossore alcolico al viso, è uno degli enzimi più comuni e specifici per etnia negli esseri umani, che colpisce circa 540 milioni di asiatici orientali in tutto il mondo12. La variante ALDH2*2 ha recentemente attirato molta attenzione a causa della sua maggiore sensibilità agli effetti tossici dell'alcol13,14. Una recente analisi epidemiologica che ha studiato le complicanze cardiovascolari dose-correlate causate dal consumo di alcol ha indicato che l'interpretazione di queste relazioni potrebbe essere distorta a causa della mancanza di informazioni sufficienti sul background genetico15. Abbiamo precedentemente dimostrato che i disturbi della conduzione elettrica ventricolare e del rientro erano presunti meccanismi pro-aritmici in modelli animali con elevata assunzione di etanolo16. Abbiamo ipotizzato che caratteristiche elettrofisiologiche disregolate e meccanismi di rientro possano causare VA con una dose di alcol inferiore, come <2 drink standard al giorno o consumo moderato, negli esseri umani che mostrano deficit di ALDH2. Abbiamo condotto studi sperimentali meccanicistici per esplorare la relazione tra deficit di ALDH2 e VA in caso di esposizione cronica all'alcol da bassa a moderata utilizzando un modello knock-in (KI) ALDH2 * 2 di topo. Abbiamo anche condotto uno studio clinico longitudinale di 5 anni per esplorare questa relazione e il rischio di aritmia in una coorte di 196 soggetti umani noti per un consumo di alcol da leggero a moderato e per il genotipo ALDH2 rs671.